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新研究發(fā)現(xiàn)纖維化病重要靶點
[所屬分類:行業(yè)動態(tài)] [發(fā)布時間:2025-6-30] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]
新研究發(fā)現(xiàn)纖維化病重要靶點
作者：朱漢斌，章智琦 來源：中國科學(xué)報
山東拓普生物工程有限公司 http://www.jinhuabanruo.cn
6月9日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院研究員唐策團隊攜手深圳市兒童醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)團隊，首次證實肺泡巨噬細胞能通過識別從腸道轉(zhuǎn)移至肺部的共生真菌，激活自身促纖維化的病理功能。相關(guān)成果發(fā)表于《免疫》（Immunity）。
肺纖維化作為一種慢性進行性疾病，嚴(yán)重威脅患者健康。其典型特征是肺組織結(jié)構(gòu)遭到破壞，肺間質(zhì)出現(xiàn)纖維樣重塑。在病理進程中，肺間質(zhì)成纖維細胞持續(xù)活化，大量膠原蛋白等細胞外基質(zhì)成分過度沉積，最終導(dǎo)致肺功能逐步喪失。目前，雖然已知TGF-β信號與金屬基質(zhì)蛋白酶等調(diào)控機制在肺纖維化中發(fā)揮作用，但肺內(nèi)共生微生物群，尤其是真菌群落在該病中的參與機制一直未明。
Dectin-1（基因Clec7a）作為C型凝集素受體家族成員，廣泛分布于巨噬細胞、樹突狀細胞等髓系固有免疫細胞表面。它能夠識別真菌細胞壁中的β-葡聚糖，進而激活下游免疫信號通路，在宿主抗真菌防御中的作用已得到系統(tǒng)闡明，然而其在纖維化性疾病中的調(diào)控功能此前尚不清楚。
研究團隊在特發(fā)性肺纖維化患者的肺組織樣本以及博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型中均發(fā)現(xiàn)，Dectin-1的表達水平顯著升高，且主要集中于肺泡巨噬細胞群體。進一步的體內(nèi)外實驗表明，Dectin-1活化后，會促使巨噬細胞從靜息型轉(zhuǎn)變?yōu)榇倮w維化表型，同時伴隨TGF-β與金屬基質(zhì)蛋白酶的表達上調(diào)，進而推動基質(zhì)重構(gòu)和成纖維細胞活化。
為探尋Dectin-1的上游激活因子，研究團隊運用Dectin-1Fc融合蛋白結(jié)合ITS高通量測序技術(shù)，從肺部共生真菌群中成功富集并培養(yǎng)出一種Dectin-1高親和性真菌——側(cè)齒霉屬。在動物模型中，該真菌在肺部定植后，顯著加重了纖維化的病理特征，而在Dectin-1基因敲除小鼠中，纖維化程度明顯減輕，這證實了其致病機制依賴于Dectin-1介導(dǎo)的識別過程。在信號機制方面，盡管CARD9被認(rèn)為是Dectin-1的經(jīng)典下游適配分子，但CARD9敲除或其上游Dectin-2敲除的小鼠模型并沒有出現(xiàn)纖維化緩解的現(xiàn)象，這表明存在CARD9非依賴性信號通路參與其中。
進一步研究發(fā)現(xiàn)，Raf1作為Dectin-1激活的關(guān)鍵分子，抑制其功能可以有效緩解纖維化程度，減少膠原沉積。這也提示：“Dectin-1-Raf1”是介導(dǎo)側(cè)齒霉屬真菌致病效應(yīng)的主要信號軸，而非“Dectin-1-CARD9”。
該研究不僅填補了真菌性肺共生群在纖維化病理中參與機制的研究空白，還首次證明肺泡駐留的靜息巨噬細胞可通過Dectin-1信號轉(zhuǎn)化為促纖維化巨噬細胞，這顛覆了以往普遍認(rèn)為肺泡促纖維化巨噬細胞由外周單核細胞浸潤分化而來的認(rèn)知。
此外，針對Dectin-1–Raf1軸的靶向干預(yù)策略，有望為未來肺纖維化及其他微生物-免疫互作相關(guān)疾病提供新的治療思路。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.05.007
（本文內(nèi)容來源于網(wǎng)絡(luò)，版權(quán)歸原作者所有，如有侵權(quán)可后臺聯(lián)系刪除。）
作者：朱漢斌，章智琦 來源：中國科學(xué)報
山東拓普生物工程有限公司 http://www.jinhuabanruo.cn
6月9日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院研究員唐策團隊攜手深圳市兒童醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)團隊，首次證實肺泡巨噬細胞能通過識別從腸道轉(zhuǎn)移至肺部的共生真菌，激活自身促纖維化的病理功能。相關(guān)成果發(fā)表于《免疫》（Immunity）。
肺纖維化作為一種慢性進行性疾病，嚴(yán)重威脅患者健康。其典型特征是肺組織結(jié)構(gòu)遭到破壞，肺間質(zhì)出現(xiàn)纖維樣重塑。在病理進程中，肺間質(zhì)成纖維細胞持續(xù)活化，大量膠原蛋白等細胞外基質(zhì)成分過度沉積，最終導(dǎo)致肺功能逐步喪失。目前，雖然已知TGF-β信號與金屬基質(zhì)蛋白酶等調(diào)控機制在肺纖維化中發(fā)揮作用，但肺內(nèi)共生微生物群，尤其是真菌群落在該病中的參與機制一直未明。
Dectin-1（基因Clec7a）作為C型凝集素受體家族成員，廣泛分布于巨噬細胞、樹突狀細胞等髓系固有免疫細胞表面。它能夠識別真菌細胞壁中的β-葡聚糖，進而激活下游免疫信號通路，在宿主抗真菌防御中的作用已得到系統(tǒng)闡明，然而其在纖維化性疾病中的調(diào)控功能此前尚不清楚。
研究團隊在特發(fā)性肺纖維化患者的肺組織樣本以及博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型中均發(fā)現(xiàn)，Dectin-1的表達水平顯著升高，且主要集中于肺泡巨噬細胞群體。進一步的體內(nèi)外實驗表明，Dectin-1活化后，會促使巨噬細胞從靜息型轉(zhuǎn)變?yōu)榇倮w維化表型，同時伴隨TGF-β與金屬基質(zhì)蛋白酶的表達上調(diào)，進而推動基質(zhì)重構(gòu)和成纖維細胞活化。
為探尋Dectin-1的上游激活因子，研究團隊運用Dectin-1Fc融合蛋白結(jié)合ITS高通量測序技術(shù)，從肺部共生真菌群中成功富集并培養(yǎng)出一種Dectin-1高親和性真菌——側(cè)齒霉屬。在動物模型中，該真菌在肺部定植后，顯著加重了纖維化的病理特征，而在Dectin-1基因敲除小鼠中，纖維化程度明顯減輕，這證實了其致病機制依賴于Dectin-1介導(dǎo)的識別過程。在信號機制方面，盡管CARD9被認(rèn)為是Dectin-1的經(jīng)典下游適配分子，但CARD9敲除或其上游Dectin-2敲除的小鼠模型并沒有出現(xiàn)纖維化緩解的現(xiàn)象，這表明存在CARD9非依賴性信號通路參與其中。
進一步研究發(fā)現(xiàn)，Raf1作為Dectin-1激活的關(guān)鍵分子，抑制其功能可以有效緩解纖維化程度，減少膠原沉積。這也提示：“Dectin-1-Raf1”是介導(dǎo)側(cè)齒霉屬真菌致病效應(yīng)的主要信號軸，而非“Dectin-1-CARD9”。
該研究不僅填補了真菌性肺共生群在纖維化病理中參與機制的研究空白，還首次證明肺泡駐留的靜息巨噬細胞可通過Dectin-1信號轉(zhuǎn)化為促纖維化巨噬細胞，這顛覆了以往普遍認(rèn)為肺泡促纖維化巨噬細胞由外周單核細胞浸潤分化而來的認(rèn)知。
此外，針對Dectin-1–Raf1軸的靶向干預(yù)策略，有望為未來肺纖維化及其他微生物-免疫互作相關(guān)疾病提供新的治療思路。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.05.007
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