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細胞周期調(diào)控表觀修飾促細胞命運轉(zhuǎn)變機制獲揭示
[所屬分類:行業(yè)動態(tài)] [發(fā)布時間:2025-6-27] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]
細胞周期調(diào)控表觀修飾促細胞命運轉(zhuǎn)變機制獲揭示
作者：朱漢斌 來源：中國科學報
山東拓普生物工程有限公司 http://www.jinhuabanruo.cn
近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員鄭輝團隊聯(lián)合西湖大學教授裴端卿團隊，研究揭示了通過調(diào)控細胞周期影響表觀遺傳修飾、進而促進體細胞重編程為誘導(dǎo)多能干細胞的新機制，為深入理解細胞命運轉(zhuǎn)變提供了新思路。相關(guān)成果發(fā)表于《先進科學》（Advanced Science）。
該研究在國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金等項目的資助下，首先通過將轉(zhuǎn)錄激活域VP16（源自皰疹病毒）融合到兩個關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子OCT4和SOX2上，構(gòu)建出增強型因子組合OvSvK。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對于經(jīng)典轉(zhuǎn)錄因子組合OSK，OvSvK新組合在重編程第4天就能誘導(dǎo)出具有生殖系嵌合能力的誘導(dǎo)多能干細胞，重編程速度遠超傳統(tǒng)方法。緊接著單細胞測序和實驗表明，OvSvK能夠顯著調(diào)控細胞周期結(jié)構(gòu)改變——縮短DNA合成前期（G1期）、延長DNA合成期（S期），從而快速建立與胚胎干細胞類似的周期模式。
通過siRNA文庫對細胞周期基因的篩選，研究團隊獲得在OSK體系過表達細胞周期蛋白E1基因（Ccne1）同時敲降G1/S-特異性周期蛋白-D1（Ccnd1）和多重腫瘤抑制基因（Cdkn2a）的因子組合（CCC）。該組合同樣可影響細胞周期結(jié)構(gòu)、加速重編程，進一步確認了細胞周期調(diào)控在重編程過程中扮演重要角色。
隨后，研究比較分析OSK和OvSvK體系中基因表達、染色質(zhì)開放水平、以及組蛋白甲基化、乙�；缺碛^遺傳修飾的異同。發(fā)現(xiàn)在OvSvK中高表達、但并不是被OS直接調(diào)控的下游基因具有較低的H3K27me3（組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化）修飾水平。有趣的是，這些基因的表達和表觀修飾水平在CCC體系中具有相似現(xiàn)象，暗示細胞周期結(jié)構(gòu)改變影響表觀修飾在子代細胞的遺傳。
已有研究表明，染色質(zhì)在復(fù)制之后，新合成染色質(zhì)上的表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白修飾等）需要經(jīng)歷S期和G2期到M期的轉(zhuǎn)變后、在子代細胞G1中逐漸恢復(fù)。但是這種表觀遺傳修飾的延遲恢復(fù)對細胞命運的調(diào)控尚未有報道。
該研究結(jié)合熒光泛素化細胞周期指示系統(tǒng)以及圖像識別等方法，分析重編程中處于不同細胞周期細胞的表觀遺傳修飾水平，揭示OvSvK的G1期縮短阻礙H3K27me3恢復(fù)，進而促進基因表達水平的提高。
該研究闡明了OvSvK快速重編程機制，一方面融合VP16促進OS直接下游基因的表達；另一方面通過改變細胞周期結(jié)構(gòu)、影響組蛋白H3K27me3對非OS直接下游基因表達的調(diào)控。該研究為理解細胞周期影響表觀遺傳修飾，進而促進細胞命運轉(zhuǎn)變提供了新視角，也為深入理解重編程機制提供了理論支持。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202415528
（本文內(nèi)容來源于網(wǎng)絡(luò)，版權(quán)歸原作者所有，如有侵權(quán)可后臺聯(lián)系刪除。）
作者：朱漢斌 來源：中國科學報
山東拓普生物工程有限公司 http://www.jinhuabanruo.cn
近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員鄭輝團隊聯(lián)合西湖大學教授裴端卿團隊，研究揭示了通過調(diào)控細胞周期影響表觀遺傳修飾、進而促進體細胞重編程為誘導(dǎo)多能干細胞的新機制，為深入理解細胞命運轉(zhuǎn)變提供了新思路。相關(guān)成果發(fā)表于《先進科學》（Advanced Science）。
該研究在國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金等項目的資助下，首先通過將轉(zhuǎn)錄激活域VP16（源自皰疹病毒）融合到兩個關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子OCT4和SOX2上，構(gòu)建出增強型因子組合OvSvK。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對于經(jīng)典轉(zhuǎn)錄因子組合OSK，OvSvK新組合在重編程第4天就能誘導(dǎo)出具有生殖系嵌合能力的誘導(dǎo)多能干細胞，重編程速度遠超傳統(tǒng)方法。緊接著單細胞測序和實驗表明，OvSvK能夠顯著調(diào)控細胞周期結(jié)構(gòu)改變——縮短DNA合成前期（G1期）、延長DNA合成期（S期），從而快速建立與胚胎干細胞類似的周期模式。
通過siRNA文庫對細胞周期基因的篩選，研究團隊獲得在OSK體系過表達細胞周期蛋白E1基因（Ccne1）同時敲降G1/S-特異性周期蛋白-D1（Ccnd1）和多重腫瘤抑制基因（Cdkn2a）的因子組合（CCC）。該組合同樣可影響細胞周期結(jié)構(gòu)、加速重編程，進一步確認了細胞周期調(diào)控在重編程過程中扮演重要角色。
隨后，研究比較分析OSK和OvSvK體系中基因表達、染色質(zhì)開放水平、以及組蛋白甲基化、乙�；缺碛^遺傳修飾的異同。發(fā)現(xiàn)在OvSvK中高表達、但并不是被OS直接調(diào)控的下游基因具有較低的H3K27me3（組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化）修飾水平。有趣的是，這些基因的表達和表觀修飾水平在CCC體系中具有相似現(xiàn)象，暗示細胞周期結(jié)構(gòu)改變影響表觀修飾在子代細胞的遺傳。
已有研究表明，染色質(zhì)在復(fù)制之后，新合成染色質(zhì)上的表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白修飾等）需要經(jīng)歷S期和G2期到M期的轉(zhuǎn)變后、在子代細胞G1中逐漸恢復(fù)。但是這種表觀遺傳修飾的延遲恢復(fù)對細胞命運的調(diào)控尚未有報道。
該研究結(jié)合熒光泛素化細胞周期指示系統(tǒng)以及圖像識別等方法，分析重編程中處于不同細胞周期細胞的表觀遺傳修飾水平，揭示OvSvK的G1期縮短阻礙H3K27me3恢復(fù)，進而促進基因表達水平的提高。
該研究闡明了OvSvK快速重編程機制，一方面融合VP16促進OS直接下游基因的表達；另一方面通過改變細胞周期結(jié)構(gòu)、影響組蛋白H3K27me3對非OS直接下游基因表達的調(diào)控。該研究為理解細胞周期影響表觀遺傳修飾，進而促進細胞命運轉(zhuǎn)變提供了新視角，也為深入理解重編程機制提供了理論支持。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202415528
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