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用近紅外光編程細(xì)菌，增強(qiáng)實(shí)體瘤治療效果
[所屬分類:行業(yè)動(dòng)態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2023-4-11] [發(fā)布人:網(wǎng)站管理員2] [閱讀次數(shù):] [返回]
用近紅外光編程細(xì)菌，增強(qiáng)實(shí)體瘤治療效果
作者：刁雯蕙 趙梓杉 來源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
山東拓普生物工程有限公司 http://www.jinhuabanruo.cn
腫瘤細(xì)菌療法是一種以細(xì)菌為主體的腫瘤療法。早在1868年，科利醫(yī)生就開始使用活菌來治療肉瘤患者。但是天然菌株的毒性較強(qiáng)，且療效不穩(wěn)定，因此限制了腫瘤細(xì)菌療法的廣泛應(yīng)用。為了克服這些問題，科學(xué)家們運(yùn)用基因工程技術(shù)來改造這些菌株，但安全性和治療效果之間的平衡仍然是一個(gè)難題。
近年來，合成生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展為腫瘤細(xì)菌療法提供了新的契機(jī)。利用這種技術(shù)，研究人員可以對(duì)細(xì)菌進(jìn)行基因線路的合理設(shè)計(jì)和功能化改造，以實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)菌的精確控制。這樣就可以在保證安全性的前提下，提高療效并減少副作用。未來將有越來越多的菌株開始從實(shí)驗(yàn)室走向臨床應(yīng)用，為腫瘤治療帶來了新的希望。
近日，一項(xiàng)發(fā)表于《國(guó)家科學(xué)評(píng)論》的研究表明，一科研團(tuán)隊(duì)成功將銅綠假單胞菌菌株改造成為具有實(shí)體瘤治療功效的工程菌。在治療過程中，該工程菌的全局表型可被近紅外光的輻照程序精確的控制，從而更有效的消融瘤體達(dá)到治療效果，具有巨大的潛在應(yīng)用價(jià)值。
該研究由中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所金帆課題組完成，組內(nèi)助理研究員張榮榮為文章共同第一作者及共同通訊作者，金帆研究員為文章通訊作者。
合成生物學(xué)技術(shù)提供腫瘤治療新思路
與其他藥物的研發(fā)過程相似，細(xì)菌用于腫瘤治療需要一個(gè)漫長(zhǎng)的周期，而其中的第一個(gè)環(huán)節(jié)就是菌種的選擇、改造以及療效測(cè)試。在進(jìn)入宿主體內(nèi)后，細(xì)菌治療腫瘤的過程包括細(xì)菌靶向腫瘤組織、定殖以及藥物釋放。
基于合成生物學(xué)手段，科學(xué)家們能夠利用基因工程改造的微生物或細(xì)胞而非傳統(tǒng)的化學(xué)小分子或生物制劑，作為新型疾病治療方法的開發(fā)基礎(chǔ)。人工設(shè)計(jì)的攜帶有合成基因線路的微生物或細(xì)胞能夠響應(yīng)疾病標(biāo)志物或者外界信號(hào)，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物釋放位置、釋放時(shí)間和釋放劑量的控制，已逐漸發(fā)展為人類對(duì)抗疾病的強(qiáng)有力武器。
腫瘤治療是一個(gè)長(zhǎng)期的動(dòng)態(tài)過程，細(xì)菌粘附、定殖與藥物釋放都是細(xì)菌治療腫瘤過程中的關(guān)鍵步驟，科研團(tuán)隊(duì)認(rèn)為理想的治療過程也應(yīng)當(dāng)對(duì)細(xì)菌行為進(jìn)行動(dòng)態(tài)控制。但是，目前的大多數(shù)腫瘤細(xì)菌療法通常只專注于某一步驟的優(yōu)化，而忽視對(duì)整個(gè)治療過程的控制。其次，對(duì)于大多數(shù)藥物來說，能否在腫瘤內(nèi)達(dá)到足夠的藥物濃度并維持一定時(shí)間是腫瘤治療效果的關(guān)鍵。
細(xì)菌載藥量較小，為了獲得足夠的瘤內(nèi)藥物濃度，細(xì)菌的定殖量就顯得格外重要。在現(xiàn)有的腫瘤細(xì)菌療法中，細(xì)菌瘤內(nèi)定殖能力主要依賴于自身，但這種天然的定殖能力能否在不同的腫瘤環(huán)境中維持是存疑的，因此對(duì)于定殖能力施加外源控制也是十分必要的。
“基于以上考慮，我們希望利用合成生物學(xué)技術(shù)對(duì)細(xì)菌的功能進(jìn)行全新設(shè)計(jì)，開發(fā)一種可同時(shí)控制粘附、定殖與藥物釋放的新型活菌載體用于腫瘤治療，通過對(duì)治療流程的優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)腫瘤療效的增強(qiáng)”，金帆研究員說道。
光控細(xì)菌“浮游-定殖-裂解”三態(tài)切換
作為微觀“機(jī)器人工廠”，細(xì)菌載體可以根據(jù)臨床需求遵循簡(jiǎn)單的遺傳規(guī)則或復(fù)雜的合成生物工程原則進(jìn)行重新編程，從而產(chǎn)生和遞送抗癌藥物。受到自然界中細(xì)菌生存方式的啟發(fā)，研究團(tuán)隊(duì)為工程菌設(shè)計(jì)了浮游狀態(tài)和生物被膜狀態(tài)兩種表型以實(shí)現(xiàn)對(duì)其定殖能力的控制，其中浮游狀態(tài)細(xì)菌的定殖能力較弱，能夠減少對(duì)正常組織的傷害；而生物被膜狀態(tài)細(xì)菌的定殖能力較強(qiáng)，能夠增加其在腫瘤組織內(nèi)的定殖量。同時(shí)，為了實(shí)現(xiàn)藥物的釋放，科研團(tuán)隊(duì)引入了裂解表型。通過裂解的方式進(jìn)行藥物釋放，不受蛋白大小的限制，而且裂解能夠限制細(xì)菌數(shù)量，提升系統(tǒng)的安全性。
生物被膜的形成與第二信使分子環(huán)二鳥苷酸（即 c-di-GMP）密切相關(guān)。當(dāng)細(xì)菌胞內(nèi)的c-di-GMP 濃度增加時(shí)，細(xì)菌的定殖能力增加并傾向于形成生物被膜表型。為了控制生物被膜的形成，科研團(tuán)隊(duì)需要通過誘導(dǎo)表達(dá)相關(guān)基因?qū)崿F(xiàn)。
光遺傳學(xué)是一種能夠靈活操控基因表達(dá)的技術(shù)。通過光遺傳學(xué)工具的使用，研究人員能夠以極高的時(shí)空分辨率對(duì)生物體的行為進(jìn)行控制，既可以通過光照強(qiáng)度的改變來調(diào)整光敏蛋白的活性，進(jìn)而完成對(duì)下游目的基因表達(dá)水平的控制；也可以通過調(diào)整光照的空間位置，完成對(duì)特定區(qū)域生物體行為的控制。科研團(tuán)隊(duì)通過光敏蛋白 BphS 實(shí)現(xiàn)對(duì) c-di-GMP 合成的控制，并通過理論模擬和高通量篩選，成功構(gòu)建了具有三種表型的工程菌。該工作是首次嘗試將光直接用于細(xì)菌多種行為的調(diào)控并用于腫瘤治療。
“小”細(xì)菌發(fā)揮“大”效益
研究團(tuán)隊(duì)在20天的實(shí)驗(yàn)周期內(nèi)，通過8次注菌并使用高強(qiáng)度的近紅外光照射，有效抑制了腫瘤生長(zhǎng)。隨后，研究團(tuán)隊(duì)通過優(yōu)化光照程序?qū)こ叹纳罘绞竭M(jìn)行控制，以實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物累積和藥物釋放的持續(xù)控制。
結(jié)果顯示，在對(duì)小鼠施加兩個(gè)循環(huán)周期的的近紅外光光照程序后，小鼠腫瘤生長(zhǎng)受到了抑制，而對(duì)照組無法抑制小鼠腫瘤生長(zhǎng)。隨后，研究團(tuán)隊(duì)測(cè)進(jìn)行了更長(zhǎng)周期的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，所有小鼠的腫瘤生長(zhǎng)均受到了抑制。值得關(guān)注的是，30%小鼠的腫瘤完全消失，而對(duì)照組小鼠的腫瘤則持續(xù)生長(zhǎng)。以上結(jié)果表明，編程細(xì)菌生活方式在腫瘤的長(zhǎng)期治療過程中具有顯著優(yōu)勢(shì)，能夠在較少的注菌次數(shù)下獲得更好的腫瘤抑制效果。
使用活體腫瘤定向細(xì)菌進(jìn)行治療提供了一種獨(dú)特的選擇來應(yīng)對(duì)腫瘤治療中的挑戰(zhàn)，被稱為細(xì)菌介導(dǎo)的癌癥治療（BMCT）。迄今為止，幾乎所有關(guān)于BMCT的研究都集中在更新抗癌治療和控制釋放策略方面。然而，人們忽視了細(xì)菌本身在BMCT中的重要作用。在臨床試驗(yàn)中，細(xì)菌定殖密度較少，異質(zhì)性較大，故治療效果不佳。因此，科研團(tuán)隊(duì)在該研究中嘗試控制未曾被利用的腫瘤內(nèi)細(xì)菌活動(dòng)。合理地開發(fā)了一個(gè)遺傳回路，以動(dòng)態(tài)編程細(xì)菌生活方式，通過近紅外光的照明功率密度的分層調(diào)節(jié)，精確地操縱細(xì)菌粘附、定殖和藥物釋放過程。
近紅外光編程細(xì)菌生活方式是一種新興的生物技術(shù)，利用近紅外光的能量，通過光敏感基因和分子開關(guān)等技術(shù)手段，來控制和調(diào)節(jié)細(xì)菌的生長(zhǎng)和行為。這種技術(shù)可以讓人們通過光的刺激，實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)菌的遠(yuǎn)程控制，從而改變細(xì)菌在體內(nèi)的生活方式和行為，進(jìn)而強(qiáng)化對(duì)實(shí)體瘤的治療效果。
期刊審稿人表示：“該工作具有極高的創(chuàng)新性且總體設(shè)計(jì)思路非常精妙，將對(duì)腫瘤細(xì)菌療法領(lǐng)域產(chǎn)生巨大的影響�！�
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1093/nsr/nwad031
（本文內(nèi)容來源于網(wǎng)絡(luò)，版權(quán)歸原作者所有，如有侵權(quán)可后臺(tái)聯(lián)系刪除。）
作者：刁雯蕙 趙梓杉 來源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
山東拓普生物工程有限公司 http://www.jinhuabanruo.cn
腫瘤細(xì)菌療法是一種以細(xì)菌為主體的腫瘤療法。早在1868年，科利醫(yī)生就開始使用活菌來治療肉瘤患者。但是天然菌株的毒性較強(qiáng)，且療效不穩(wěn)定，因此限制了腫瘤細(xì)菌療法的廣泛應(yīng)用。為了克服這些問題，科學(xué)家們運(yùn)用基因工程技術(shù)來改造這些菌株，但安全性和治療效果之間的平衡仍然是一個(gè)難題。
近年來，合成生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展為腫瘤細(xì)菌療法提供了新的契機(jī)。利用這種技術(shù)，研究人員可以對(duì)細(xì)菌進(jìn)行基因線路的合理設(shè)計(jì)和功能化改造，以實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)菌的精確控制。這樣就可以在保證安全性的前提下，提高療效并減少副作用。未來將有越來越多的菌株開始從實(shí)驗(yàn)室走向臨床應(yīng)用，為腫瘤治療帶來了新的希望。
近日，一項(xiàng)發(fā)表于《國(guó)家科學(xué)評(píng)論》的研究表明，一科研團(tuán)隊(duì)成功將銅綠假單胞菌菌株改造成為具有實(shí)體瘤治療功效的工程菌。在治療過程中，該工程菌的全局表型可被近紅外光的輻照程序精確的控制，從而更有效的消融瘤體達(dá)到治療效果，具有巨大的潛在應(yīng)用價(jià)值。
該研究由中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所金帆課題組完成，組內(nèi)助理研究員張榮榮為文章共同第一作者及共同通訊作者，金帆研究員為文章通訊作者。
合成生物學(xué)技術(shù)提供腫瘤治療新思路
與其他藥物的研發(fā)過程相似，細(xì)菌用于腫瘤治療需要一個(gè)漫長(zhǎng)的周期，而其中的第一個(gè)環(huán)節(jié)就是菌種的選擇、改造以及療效測(cè)試。在進(jìn)入宿主體內(nèi)后，細(xì)菌治療腫瘤的過程包括細(xì)菌靶向腫瘤組織、定殖以及藥物釋放。
基于合成生物學(xué)手段，科學(xué)家們能夠利用基因工程改造的微生物或細(xì)胞而非傳統(tǒng)的化學(xué)小分子或生物制劑，作為新型疾病治療方法的開發(fā)基礎(chǔ)。人工設(shè)計(jì)的攜帶有合成基因線路的微生物或細(xì)胞能夠響應(yīng)疾病標(biāo)志物或者外界信號(hào)，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物釋放位置、釋放時(shí)間和釋放劑量的控制，已逐漸發(fā)展為人類對(duì)抗疾病的強(qiáng)有力武器。
腫瘤治療是一個(gè)長(zhǎng)期的動(dòng)態(tài)過程，細(xì)菌粘附、定殖與藥物釋放都是細(xì)菌治療腫瘤過程中的關(guān)鍵步驟，科研團(tuán)隊(duì)認(rèn)為理想的治療過程也應(yīng)當(dāng)對(duì)細(xì)菌行為進(jìn)行動(dòng)態(tài)控制。但是，目前的大多數(shù)腫瘤細(xì)菌療法通常只專注于某一步驟的優(yōu)化，而忽視對(duì)整個(gè)治療過程的控制。其次，對(duì)于大多數(shù)藥物來說，能否在腫瘤內(nèi)達(dá)到足夠的藥物濃度并維持一定時(shí)間是腫瘤治療效果的關(guān)鍵。
細(xì)菌載藥量較小，為了獲得足夠的瘤內(nèi)藥物濃度，細(xì)菌的定殖量就顯得格外重要。在現(xiàn)有的腫瘤細(xì)菌療法中，細(xì)菌瘤內(nèi)定殖能力主要依賴于自身，但這種天然的定殖能力能否在不同的腫瘤環(huán)境中維持是存疑的，因此對(duì)于定殖能力施加外源控制也是十分必要的。
“基于以上考慮，我們希望利用合成生物學(xué)技術(shù)對(duì)細(xì)菌的功能進(jìn)行全新設(shè)計(jì)，開發(fā)一種可同時(shí)控制粘附、定殖與藥物釋放的新型活菌載體用于腫瘤治療，通過對(duì)治療流程的優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)腫瘤療效的增強(qiáng)”，金帆研究員說道。
光控細(xì)菌“浮游-定殖-裂解”三態(tài)切換
作為微觀“機(jī)器人工廠”，細(xì)菌載體可以根據(jù)臨床需求遵循簡(jiǎn)單的遺傳規(guī)則或復(fù)雜的合成生物工程原則進(jìn)行重新編程，從而產(chǎn)生和遞送抗癌藥物。受到自然界中細(xì)菌生存方式的啟發(fā)，研究團(tuán)隊(duì)為工程菌設(shè)計(jì)了浮游狀態(tài)和生物被膜狀態(tài)兩種表型以實(shí)現(xiàn)對(duì)其定殖能力的控制，其中浮游狀態(tài)細(xì)菌的定殖能力較弱，能夠減少對(duì)正常組織的傷害；而生物被膜狀態(tài)細(xì)菌的定殖能力較強(qiáng)，能夠增加其在腫瘤組織內(nèi)的定殖量。同時(shí)，為了實(shí)現(xiàn)藥物的釋放，科研團(tuán)隊(duì)引入了裂解表型。通過裂解的方式進(jìn)行藥物釋放，不受蛋白大小的限制，而且裂解能夠限制細(xì)菌數(shù)量，提升系統(tǒng)的安全性。
生物被膜的形成與第二信使分子環(huán)二鳥苷酸（即 c-di-GMP）密切相關(guān)。當(dāng)細(xì)菌胞內(nèi)的c-di-GMP 濃度增加時(shí)，細(xì)菌的定殖能力增加并傾向于形成生物被膜表型。為了控制生物被膜的形成，科研團(tuán)隊(duì)需要通過誘導(dǎo)表達(dá)相關(guān)基因?qū)崿F(xiàn)。
光遺傳學(xué)是一種能夠靈活操控基因表達(dá)的技術(shù)。通過光遺傳學(xué)工具的使用，研究人員能夠以極高的時(shí)空分辨率對(duì)生物體的行為進(jìn)行控制，既可以通過光照強(qiáng)度的改變來調(diào)整光敏蛋白的活性，進(jìn)而完成對(duì)下游目的基因表達(dá)水平的控制；也可以通過調(diào)整光照的空間位置，完成對(duì)特定區(qū)域生物體行為的控制。科研團(tuán)隊(duì)通過光敏蛋白 BphS 實(shí)現(xiàn)對(duì) c-di-GMP 合成的控制，并通過理論模擬和高通量篩選，成功構(gòu)建了具有三種表型的工程菌。該工作是首次嘗試將光直接用于細(xì)菌多種行為的調(diào)控并用于腫瘤治療。
“小”細(xì)菌發(fā)揮“大”效益
研究團(tuán)隊(duì)在20天的實(shí)驗(yàn)周期內(nèi)，通過8次注菌并使用高強(qiáng)度的近紅外光照射，有效抑制了腫瘤生長(zhǎng)。隨后，研究團(tuán)隊(duì)通過優(yōu)化光照程序?qū)こ叹纳罘绞竭M(jìn)行控制，以實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物累積和藥物釋放的持續(xù)控制。
結(jié)果顯示，在對(duì)小鼠施加兩個(gè)循環(huán)周期的的近紅外光光照程序后，小鼠腫瘤生長(zhǎng)受到了抑制，而對(duì)照組無法抑制小鼠腫瘤生長(zhǎng)。隨后，研究團(tuán)隊(duì)測(cè)進(jìn)行了更長(zhǎng)周期的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，所有小鼠的腫瘤生長(zhǎng)均受到了抑制。值得關(guān)注的是，30%小鼠的腫瘤完全消失，而對(duì)照組小鼠的腫瘤則持續(xù)生長(zhǎng)。以上結(jié)果表明，編程細(xì)菌生活方式在腫瘤的長(zhǎng)期治療過程中具有顯著優(yōu)勢(shì)，能夠在較少的注菌次數(shù)下獲得更好的腫瘤抑制效果。
使用活體腫瘤定向細(xì)菌進(jìn)行治療提供了一種獨(dú)特的選擇來應(yīng)對(duì)腫瘤治療中的挑戰(zhàn)，被稱為細(xì)菌介導(dǎo)的癌癥治療（BMCT）。迄今為止，幾乎所有關(guān)于BMCT的研究都集中在更新抗癌治療和控制釋放策略方面。然而，人們忽視了細(xì)菌本身在BMCT中的重要作用。在臨床試驗(yàn)中，細(xì)菌定殖密度較少，異質(zhì)性較大，故治療效果不佳。因此，科研團(tuán)隊(duì)在該研究中嘗試控制未曾被利用的腫瘤內(nèi)細(xì)菌活動(dòng)。合理地開發(fā)了一個(gè)遺傳回路，以動(dòng)態(tài)編程細(xì)菌生活方式，通過近紅外光的照明功率密度的分層調(diào)節(jié)，精確地操縱細(xì)菌粘附、定殖和藥物釋放過程。
近紅外光編程細(xì)菌生活方式是一種新興的生物技術(shù)，利用近紅外光的能量，通過光敏感基因和分子開關(guān)等技術(shù)手段，來控制和調(diào)節(jié)細(xì)菌的生長(zhǎng)和行為。這種技術(shù)可以讓人們通過光的刺激，實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)菌的遠(yuǎn)程控制，從而改變細(xì)菌在體內(nèi)的生活方式和行為，進(jìn)而強(qiáng)化對(duì)實(shí)體瘤的治療效果。
期刊審稿人表示：“該工作具有極高的創(chuàng)新性且總體設(shè)計(jì)思路非常精妙，將對(duì)腫瘤細(xì)菌療法領(lǐng)域產(chǎn)生巨大的影響�！�
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1093/nsr/nwad031
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