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新方法可高效構(gòu)建復(fù)雜結(jié)構(gòu)手性螺環(huán)骨架，助力抗癌藥物開發(fā)
[所屬分類:行業(yè)動態(tài)] [發(fā)布時間:2025-5-22] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]
新方法可高效構(gòu)建復(fù)雜結(jié)構(gòu)手性螺環(huán)骨架，助力抗癌藥物開發(fā)
作者：江慶齡 來源：中國科學(xué)報
山東拓普生物工程有限公司 http://www.jinhuabanruo.cn
中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員李奇團隊與研究員李佳團隊合作，發(fā)現(xiàn)了鈀催化不對稱去芳構(gòu)化反應(yīng)構(gòu)建喹唑啉螺環(huán)骨架的新方法。相關(guān)研究近日發(fā)表于《德國應(yīng)用化學(xué)》。
手性螺環(huán)是一類重要的藥物優(yōu)勢骨架，其獨特的三維結(jié)構(gòu)可顯著增強小分子與生物大分子的相互作用，在改善藥物靶向性、代謝穩(wěn)定性及生物利用度方面展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。然而，如何高效構(gòu)建結(jié)構(gòu)復(fù)雜的手性螺環(huán)骨架仍具一定挑戰(zhàn)，也是有機合成領(lǐng)域研究的難點和熱點之一。
含氮雜環(huán)喹唑啉結(jié)構(gòu)是藥物重要的藥效團之一，表現(xiàn)出多種藥理活性，在藥物開發(fā)過程中起著重要的作用。
基于此，研究團隊設(shè)計了含有四取代脲結(jié)構(gòu)的苯酚和萘酚類底物，通過鈀催化分子內(nèi)不對稱去芳構(gòu)化策略，高效構(gòu)建了含有喹唑啉結(jié)構(gòu)的三維手性螺環(huán)骨架，并成功合成了49個喹唑啉螺環(huán)化合物，收率最高達97%，展現(xiàn)出優(yōu)異的底物普適性與官能團兼容性。同時，科研人員通過計算驗證了該方法可有效將平面芳香前體轉(zhuǎn)化為復(fù)雜三維分子構(gòu)架。
研究團隊系統(tǒng)評價了該類手性螺環(huán)化合物對兩種代表性腫瘤細胞系的抗增殖活性。具有明確立體構(gòu)型和結(jié)構(gòu)新穎性的化合物(S)-4ac對兩種癌細胞系均表現(xiàn)出顯著增強的抗增殖活性，該類化合物通過激活caspase通路和誘導(dǎo)線粒體功能障礙誘導(dǎo)細胞凋亡，表明(S)-4ac可以作為抗癌藥物開發(fā)中極具潛力的先導(dǎo)化合物。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/anie.202503359
（本文內(nèi)容來源于網(wǎng)絡(luò)，版權(quán)歸原作者所有，如有侵權(quán)可后臺聯(lián)系刪除。）
作者：江慶齡 來源：中國科學(xué)報
山東拓普生物工程有限公司 http://www.jinhuabanruo.cn
中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員李奇團隊與研究員李佳團隊合作，發(fā)現(xiàn)了鈀催化不對稱去芳構(gòu)化反應(yīng)構(gòu)建喹唑啉螺環(huán)骨架的新方法。相關(guān)研究近日發(fā)表于《德國應(yīng)用化學(xué)》。
手性螺環(huán)是一類重要的藥物優(yōu)勢骨架，其獨特的三維結(jié)構(gòu)可顯著增強小分子與生物大分子的相互作用，在改善藥物靶向性、代謝穩(wěn)定性及生物利用度方面展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。然而，如何高效構(gòu)建結(jié)構(gòu)復(fù)雜的手性螺環(huán)骨架仍具一定挑戰(zhàn)，也是有機合成領(lǐng)域研究的難點和熱點之一。
含氮雜環(huán)喹唑啉結(jié)構(gòu)是藥物重要的藥效團之一，表現(xiàn)出多種藥理活性，在藥物開發(fā)過程中起著重要的作用。
基于此，研究團隊設(shè)計了含有四取代脲結(jié)構(gòu)的苯酚和萘酚類底物，通過鈀催化分子內(nèi)不對稱去芳構(gòu)化策略，高效構(gòu)建了含有喹唑啉結(jié)構(gòu)的三維手性螺環(huán)骨架，并成功合成了49個喹唑啉螺環(huán)化合物，收率最高達97%，展現(xiàn)出優(yōu)異的底物普適性與官能團兼容性。同時，科研人員通過計算驗證了該方法可有效將平面芳香前體轉(zhuǎn)化為復(fù)雜三維分子構(gòu)架。
研究團隊系統(tǒng)評價了該類手性螺環(huán)化合物對兩種代表性腫瘤細胞系的抗增殖活性。具有明確立體構(gòu)型和結(jié)構(gòu)新穎性的化合物(S)-4ac對兩種癌細胞系均表現(xiàn)出顯著增強的抗增殖活性，該類化合物通過激活caspase通路和誘導(dǎo)線粒體功能障礙誘導(dǎo)細胞凋亡，表明(S)-4ac可以作為抗癌藥物開發(fā)中極具潛力的先導(dǎo)化合物。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/anie.202503359
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