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新研究為骨質(zhì)疏松等疾病的臨床治療開辟新方向

[所屬分類:行業(yè)動態(tài)] [發(fā)布時間:2025-5-21] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]
新研究為骨質(zhì)疏松等疾病的臨床治療開辟新方向
作者:朱漢斌        來源:中國科學(xué)報
山東拓普生物工程有限公司  http://www.jinhuabanruo.cn
近日,中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員劉勁松團(tuán)隊與天津醫(yī)科大學(xué)教授吳旭東團(tuán)隊聯(lián)合攻關(guān),發(fā)現(xiàn)一種靶向PRC1.1復(fù)合物(Polycomb repressive complex 1.1)的小分子抑制劑iBP(inhibitor of BCOR and PCGF1)。該抑制劑通過阻斷PRC1.1復(fù)合物組裝,激活Wnt/β-catenin信號通路,顯著促進(jìn)骨形成。相關(guān)成果在線發(fā)表于《自然-通訊》(Nature Communications)。
PRC1.1復(fù)合物是一種非典型多梳蛋白抑制復(fù)合物,由RING1B/PCGF1核心二聚體(具有E3泛素連接酶活性)及附屬亞基KDM2B、BCOR等組成。BCOR與PCGF1的相互作用在復(fù)合物組裝和功能發(fā)揮中具有關(guān)鍵作用。研究表明,PRC1.1功能增強與小鼠的成骨功能障礙密切相關(guān),而KDM2B失活可顯著下調(diào)PRC1.1催化的組蛋白H2AK119單泛素化(H2AK119ub1)水平,進(jìn)而激活Wnt/β-catenin信號通路,促進(jìn)骨重塑。
基于上述機制,研究團(tuán)隊利用計算機輔助藥物設(shè)計技術(shù),篩選出小分子化合物iBP。該化合物通過特異性抑制BCOR與PCGF1的相互作用,阻斷PRC1.1復(fù)合物組裝,從而抑制其催化H2AK119泛素化的活性。在小鼠模型中,iBP顯著提高骨密度和骨量。
該研究首次揭示了PRC1.1復(fù)合物在骨代謝中的調(diào)控作用,并證實靶向抑制PRC1.1是一種可行的表觀遺傳治療策略。相較于傳統(tǒng)抗骨吸收藥物(如雙膦酸鹽),iBP通過激活內(nèi)源性骨形成通路,可能從根本上逆轉(zhuǎn)骨退化進(jìn)程,為骨質(zhì)疏松等疾病的臨床治療開辟了新方向。
相關(guān)論文信息:https://doi.org/10.1038/s41467-025-59638-w
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