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科學家利用構(gòu)象調(diào)控破解RIPK3抑制劑“在靶凋亡毒性”難題
[所屬分類:行業(yè)動態(tài)] [發(fā)布時間:2025-5-20] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]
科學家利用構(gòu)象調(diào)控破解RIPK3抑制劑“在靶凋亡毒性”難題
作者：江慶齡 來源：中國科學報
山東拓普生物工程有限公司 http://www.jinhuabanruo.cn
中國科學院上海藥物研究所研究員許葉春團隊聯(lián)合研究員趙強團隊，通過解析受體相互作用蛋白激酶3（RIPK3）突變體逆轉(zhuǎn)凋亡的構(gòu)象調(diào)控機制，理性設計獲得高選擇性非凋亡型抑制劑，并首次揭示了其靶向的全新結(jié)合位點，為膿毒血癥、病毒性肺炎等炎癥性疾病的精準治療提供了更安全的先導化合物，同時為激酶非催化功能的動態(tài)構(gòu)象調(diào)控開辟了新范式。5月8日，相關研究結(jié)果發(fā)表于《自然-通訊》。
RIPK3是壞死性凋亡信號通路的核心調(diào)控因子。以往研究顯示，多種骨架類型的RIPK3抑制劑在達到有效抗壞死劑量時，往往會意外激活半胱天冬酶-8（caspase-8）依賴的凋亡通路，產(chǎn)生嚴重毒副作用。目前尚無普適有效的策略能夠系統(tǒng)性解決RIPK3抑制劑的“在靶凋亡毒性”問題，這也成為靶向RIPK3藥物研發(fā)的核心挑戰(zhàn)。
GSK'872是一種高度選擇性的RIPK3抑制劑，RIPK3 R69H突變可逆轉(zhuǎn)其結(jié)合引起的凋亡毒性。研究團隊以此為突破口，解析了RIPK3野生型及R69H突變體與GSK'872復合物的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)R69H突變破壞二聚界面關鍵氫鍵，顯著削弱了激酶結(jié)構(gòu)域的二聚相互作用。
結(jié)構(gòu)分析表明，R69H突變位于RIPK3激酶結(jié)構(gòu)域中αC螺旋鄰近區(qū)域，而GSK'872的噻唑環(huán)正好朝向該位置。由此推測，在該區(qū)域引入疏水取代基有望模擬R69H構(gòu)象效應�；诖�，研究人員設計并合成了LK01001、LK01002、LK01003和LK01045等化合物。這些化合物展現(xiàn)出強效的RIPK3抑制能力，并在多種細胞模型中表現(xiàn)出優(yōu)異的抗壞死活性，且在高達50微摩爾濃度下仍未激活半胱天冬酶-3（caspase-3），顯著擴大了安全窗口。
研究人員進一步解析了RIPK3與LK01003復合物的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)LK01003所引入的環(huán)戊基誘導αC螺旋與DFG基序發(fā)生構(gòu)象變化，同時影響了R69側(cè)鏈的構(gòu)象，從而抑制激酶結(jié)構(gòu)域的二聚過程，其構(gòu)象調(diào)控機制與R69H突變高度一致。此外，新位點的占據(jù)使得LK01003在379種激酶中展現(xiàn)出極高的選擇性，顯著優(yōu)于GSK'872。
值得一提的是，研究團隊對已知存在“在靶凋亡毒性”的RIPK3抑制劑PP2和Zharp-99進行結(jié)構(gòu)改造，通過引入疏水基團占據(jù)新位點，獲得兩類新型化合物。結(jié)果表明，新化合物不僅能夠有效抑制RIPK3激酶活性并阻斷壞死性凋亡，同時規(guī)避了“在靶凋亡毒性”。
研究團隊表示，該策略可作為規(guī)避“在靶凋亡毒性”的通用設計策略，為開發(fā)更安全且具高選擇性的RIPK3抑制劑提供了明確的結(jié)構(gòu)依據(jù)與理論支持。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-025-59432-8
（本文內(nèi)容來源于網(wǎng)絡，版權(quán)歸原作者所有，如有侵權(quán)可后臺聯(lián)系刪除。）
作者：江慶齡 來源：中國科學報
山東拓普生物工程有限公司 http://www.jinhuabanruo.cn
中國科學院上海藥物研究所研究員許葉春團隊聯(lián)合研究員趙強團隊，通過解析受體相互作用蛋白激酶3（RIPK3）突變體逆轉(zhuǎn)凋亡的構(gòu)象調(diào)控機制，理性設計獲得高選擇性非凋亡型抑制劑，并首次揭示了其靶向的全新結(jié)合位點，為膿毒血癥、病毒性肺炎等炎癥性疾病的精準治療提供了更安全的先導化合物，同時為激酶非催化功能的動態(tài)構(gòu)象調(diào)控開辟了新范式。5月8日，相關研究結(jié)果發(fā)表于《自然-通訊》。
RIPK3是壞死性凋亡信號通路的核心調(diào)控因子。以往研究顯示，多種骨架類型的RIPK3抑制劑在達到有效抗壞死劑量時，往往會意外激活半胱天冬酶-8（caspase-8）依賴的凋亡通路，產(chǎn)生嚴重毒副作用。目前尚無普適有效的策略能夠系統(tǒng)性解決RIPK3抑制劑的“在靶凋亡毒性”問題，這也成為靶向RIPK3藥物研發(fā)的核心挑戰(zhàn)。
GSK'872是一種高度選擇性的RIPK3抑制劑，RIPK3 R69H突變可逆轉(zhuǎn)其結(jié)合引起的凋亡毒性。研究團隊以此為突破口，解析了RIPK3野生型及R69H突變體與GSK'872復合物的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)R69H突變破壞二聚界面關鍵氫鍵，顯著削弱了激酶結(jié)構(gòu)域的二聚相互作用。
結(jié)構(gòu)分析表明，R69H突變位于RIPK3激酶結(jié)構(gòu)域中αC螺旋鄰近區(qū)域，而GSK'872的噻唑環(huán)正好朝向該位置。由此推測，在該區(qū)域引入疏水取代基有望模擬R69H構(gòu)象效應�；诖�，研究人員設計并合成了LK01001、LK01002、LK01003和LK01045等化合物。這些化合物展現(xiàn)出強效的RIPK3抑制能力，并在多種細胞模型中表現(xiàn)出優(yōu)異的抗壞死活性，且在高達50微摩爾濃度下仍未激活半胱天冬酶-3（caspase-3），顯著擴大了安全窗口。
研究人員進一步解析了RIPK3與LK01003復合物的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)LK01003所引入的環(huán)戊基誘導αC螺旋與DFG基序發(fā)生構(gòu)象變化，同時影響了R69側(cè)鏈的構(gòu)象，從而抑制激酶結(jié)構(gòu)域的二聚過程，其構(gòu)象調(diào)控機制與R69H突變高度一致。此外，新位點的占據(jù)使得LK01003在379種激酶中展現(xiàn)出極高的選擇性，顯著優(yōu)于GSK'872。
值得一提的是，研究團隊對已知存在“在靶凋亡毒性”的RIPK3抑制劑PP2和Zharp-99進行結(jié)構(gòu)改造，通過引入疏水基團占據(jù)新位點，獲得兩類新型化合物。結(jié)果表明，新化合物不僅能夠有效抑制RIPK3激酶活性并阻斷壞死性凋亡，同時規(guī)避了“在靶凋亡毒性”。
研究團隊表示，該策略可作為規(guī)避“在靶凋亡毒性”的通用設計策略，為開發(fā)更安全且具高選擇性的RIPK3抑制劑提供了明確的結(jié)構(gòu)依據(jù)與理論支持。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-025-59432-8
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