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科學(xué)家揭秘乙酰膽堿的“運輸之旅”
[所屬分類:行業(yè)動態(tài)] [發(fā)布時間:2025-1-21] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]
科學(xué)家揭秘乙酰膽堿的“運輸之旅”
作者：孟凌霄 來源：中國科學(xué)報
山東拓普生物工程有限公司 http://www.jinhuabanruo.cn
中國科學(xué)院生物物理研究所趙巖研究組通過冷凍電鏡技術(shù)，全面揭示了囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運體（VAChT）的底物結(jié)合與轉(zhuǎn)運機制，為解析膽堿能神經(jīng)信號傳遞的分子基礎(chǔ)提供了重要見解。相關(guān)研究論文1月13日發(fā)表于《自然-結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》。
乙酰膽堿是第一個被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)遞質(zhì)，在外周神經(jīng)系統(tǒng)中控制肌肉運動，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)認(rèn)知和記憶。VAChT是將乙酰膽堿儲存于突觸囊泡中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運蛋白，直接影響神經(jīng)信號的有效傳遞。然而，VAChT的底物識別和轉(zhuǎn)運機制長期未被全面闡明。
研究團隊采用冷凍電鏡單顆粒技術(shù)，重構(gòu)了VAChT在無底物狀態(tài)、底物乙酰膽堿結(jié)合狀態(tài)以及抑制劑vesamicol結(jié)合狀態(tài)下的高分辨率結(jié)構(gòu)，揭示了VAChT通過質(zhì)子耦合驅(qū)動乙酰膽堿跨膜轉(zhuǎn)運的詳細過程。研究表明，乙酰膽堿在VAChT中央口袋中通過與關(guān)鍵氨基酸形成氫鍵和靜電相互作用，實現(xiàn)高特異性結(jié)合。同時，質(zhì)子傳遞網(wǎng)絡(luò)的參與保障了乙酰膽堿的順利轉(zhuǎn)運。
此外，研究首次解析了vesamicol與VAChT結(jié)合的抑制機制。vesamicol通過穩(wěn)定VAChT在囊泡側(cè)開口的特定構(gòu)象，阻止其轉(zhuǎn)運活性。進一步的突變實驗驗證了與底物和抑制劑結(jié)合相關(guān)的關(guān)鍵位點，為開發(fā)靶向VAChT的分子示蹤劑提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
這項研究為理解膽堿能神經(jīng)信號的分子機制提供了新的視角，并為相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的早期診斷和治療策略奠定了理論基礎(chǔ)。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41594-024-01462-9
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作者：孟凌霄 來源：中國科學(xué)報
山東拓普生物工程有限公司 http://www.jinhuabanruo.cn
中國科學(xué)院生物物理研究所趙巖研究組通過冷凍電鏡技術(shù)，全面揭示了囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運體（VAChT）的底物結(jié)合與轉(zhuǎn)運機制，為解析膽堿能神經(jīng)信號傳遞的分子基礎(chǔ)提供了重要見解。相關(guān)研究論文1月13日發(fā)表于《自然-結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》。
乙酰膽堿是第一個被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)遞質(zhì)，在外周神經(jīng)系統(tǒng)中控制肌肉運動，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)認(rèn)知和記憶。VAChT是將乙酰膽堿儲存于突觸囊泡中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運蛋白，直接影響神經(jīng)信號的有效傳遞。然而，VAChT的底物識別和轉(zhuǎn)運機制長期未被全面闡明。
研究團隊采用冷凍電鏡單顆粒技術(shù)，重構(gòu)了VAChT在無底物狀態(tài)、底物乙酰膽堿結(jié)合狀態(tài)以及抑制劑vesamicol結(jié)合狀態(tài)下的高分辨率結(jié)構(gòu)，揭示了VAChT通過質(zhì)子耦合驅(qū)動乙酰膽堿跨膜轉(zhuǎn)運的詳細過程。研究表明，乙酰膽堿在VAChT中央口袋中通過與關(guān)鍵氨基酸形成氫鍵和靜電相互作用，實現(xiàn)高特異性結(jié)合。同時，質(zhì)子傳遞網(wǎng)絡(luò)的參與保障了乙酰膽堿的順利轉(zhuǎn)運。
此外，研究首次解析了vesamicol與VAChT結(jié)合的抑制機制。vesamicol通過穩(wěn)定VAChT在囊泡側(cè)開口的特定構(gòu)象，阻止其轉(zhuǎn)運活性。進一步的突變實驗驗證了與底物和抑制劑結(jié)合相關(guān)的關(guān)鍵位點，為開發(fā)靶向VAChT的分子示蹤劑提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
這項研究為理解膽堿能神經(jīng)信號的分子機制提供了新的視角，并為相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的早期診斷和治療策略奠定了理論基礎(chǔ)。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41594-024-01462-9
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