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線粒體分裂通過調(diào)控相變促進巨噬細胞吞食癌細胞
[所屬分類:行業(yè)動態(tài)] [發(fā)布時間:2022-5-11] [發(fā)布人:網(wǎng)站管理員2] [閱讀次數(shù):] [返回]
線粒體分裂通過調(diào)控相變促進巨噬細胞吞食癌細胞
作者：朱漢斌 來源：中國科學報
山東拓普生物工程有限公司 http://www.jinhuabanruo.cn
闡明巨噬細胞如何有效地吞食癌細胞對設計下一代腫瘤免疫治療有重要意義。近日，中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院蘇士成教授團隊發(fā)現(xiàn)線粒體分裂通過改變吞噬機器兩個重要成分WIP和WASP相變，從而促進巨噬細胞吞食癌細胞。靶向調(diào)控腫瘤微環(huán)境谷氨酰胺競爭的酶，能通過促進腫瘤吞噬從而提高多個單抗的療效。相關研究在線發(fā)表于《自然–癌癥》（Nature Cancer）。
線粒體為免疫反應提供能量。作者前期發(fā)現(xiàn)線粒體基因組轉錄的環(huán)形RNA通過調(diào)控ROS調(diào)控成纖維細胞功能。因此，作者思考線粒體的動態(tài)變化是否會調(diào)控巨噬細胞吞食癌細胞。作者利用赫賽汀、美羅華、CD47單抗等三種治療性抗體，使用乳腺癌、結腸癌、B細胞淋巴瘤三種不同的癌種共18株細胞與人原代巨噬細胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)有效吞噬腫瘤的巨噬細胞線粒體呈顆粒樣的分裂狀態(tài)，并且線粒體分裂調(diào)控蛋白Drp1明顯升高。
體外基因敲除或藥物抑制巨噬細胞線粒體分裂能明顯抑制其對腫瘤細胞的吞噬。野生型巨噬細胞過繼性注入無巨噬細胞的Csf1op/op腫瘤負荷小鼠中明顯促進抗體介導下的巨噬細胞對腫瘤的吞噬和治療效果，但敲除Drp1之后的巨噬細胞卻沒有這種能力。以上體內(nèi)外實驗證實線粒體分裂是巨噬細胞有效吞噬腫瘤細胞的必要條件。
Actin極化是巨噬細胞吞噬大顆粒物質時吞噬機器組裝的主要步驟，作者發(fā)現(xiàn)線粒體分裂受到抑制后actin極化發(fā)生障礙。多項研究表明，胞內(nèi)蛋白的聚集（液-液相分離）可調(diào)控多種細胞的功能。作者首先通過IUPred2A網(wǎng)站進行蛋白結構分析，發(fā)現(xiàn)吞噬機器的兩個重要成分WIP和WASP含有長片段的無序區(qū)，提示具有容易形成相變的結構。作者通過體外液滴形成、漂白實驗和熒光共定位實驗證明WIP和WASP能形成明顯的液滴。
為了探索線粒體分裂與WIP/WASP相分離調(diào)控的具體機制，作者檢測了線粒體分裂時的產(chǎn)物在巨噬細胞吞噬腫瘤細胞時的變化以及對WIP/WASP相分離的影響。結果顯示，WIP/WASP液滴的形成被線粒體分裂后導致的胞內(nèi)鈣離子水平升高所抑制。在進一步的體外實驗中，作者發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下WIP/WASP相分離阻止了PKC-θ磷酸化WIP，而線粒體分裂產(chǎn)生的胞內(nèi)高鈣離子水平抑制WIP/WASP液滴的形成，使PKC-θ容易接觸并磷酸化WIP，從而增加巨噬細胞actin極化和對腫瘤細胞的吞噬。
為了探索腫瘤細胞耐受抗體介導的吞噬是否與巨噬細胞線粒體分裂有關，作者通過芯片、Western blot、質譜技術和Ocomine數(shù)據(jù)庫檢測對促吞噬抗體耐受和敏感腫瘤細胞株中差異蛋白的表達，發(fā)現(xiàn)耐受吞噬的腫瘤細胞高表達己糖激酶途徑的關鍵酶GFPT2，且細胞內(nèi)明顯積聚其下游代謝產(chǎn)物。GFPT2是調(diào)控谷氨酰胺分解為谷氨酸鹽的一個限速酶，能促進谷氨酰胺的消耗，而谷氨酰胺的消耗可抑制線粒體的分裂。
作者通過抑制腫瘤細胞GFPT2或添加GFPT2底物谷氨酰胺，發(fā)現(xiàn)能增加巨噬細胞線粒體的分裂和對耐受腫瘤細胞的吞噬，而去除微環(huán)境中的谷氨酰胺抑制了敏感腫瘤細胞的吞噬。通過基因敲除和化學抑制GFPT2酶均能提高臨床單抗在腫瘤治療中的效果。
該研究通過對不同抗體介導的腫瘤吞噬模型的研究，揭示了腫瘤微環(huán)境谷氨酰胺的競爭抑制巨噬細胞內(nèi)線粒體分裂和維持WIP/WASP相分離，從而抑制PKC-θ磷酸化WIP和Actin的極化，最終產(chǎn)生臨床抗體耐藥。
該研究為增強下一代腫瘤免疫治療效果提供了新的思路。
相關論文信息：https://www.nature.com/articles/s43018-022-00354-5
作者：朱漢斌 來源：中國科學報
山東拓普生物工程有限公司 http://www.jinhuabanruo.cn
闡明巨噬細胞如何有效地吞食癌細胞對設計下一代腫瘤免疫治療有重要意義。近日，中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院蘇士成教授團隊發(fā)現(xiàn)線粒體分裂通過改變吞噬機器兩個重要成分WIP和WASP相變，從而促進巨噬細胞吞食癌細胞。靶向調(diào)控腫瘤微環(huán)境谷氨酰胺競爭的酶，能通過促進腫瘤吞噬從而提高多個單抗的療效。相關研究在線發(fā)表于《自然–癌癥》（Nature Cancer）。
線粒體為免疫反應提供能量。作者前期發(fā)現(xiàn)線粒體基因組轉錄的環(huán)形RNA通過調(diào)控ROS調(diào)控成纖維細胞功能。因此，作者思考線粒體的動態(tài)變化是否會調(diào)控巨噬細胞吞食癌細胞。作者利用赫賽汀、美羅華、CD47單抗等三種治療性抗體，使用乳腺癌、結腸癌、B細胞淋巴瘤三種不同的癌種共18株細胞與人原代巨噬細胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)有效吞噬腫瘤的巨噬細胞線粒體呈顆粒樣的分裂狀態(tài)，并且線粒體分裂調(diào)控蛋白Drp1明顯升高。
體外基因敲除或藥物抑制巨噬細胞線粒體分裂能明顯抑制其對腫瘤細胞的吞噬。野生型巨噬細胞過繼性注入無巨噬細胞的Csf1op/op腫瘤負荷小鼠中明顯促進抗體介導下的巨噬細胞對腫瘤的吞噬和治療效果，但敲除Drp1之后的巨噬細胞卻沒有這種能力。以上體內(nèi)外實驗證實線粒體分裂是巨噬細胞有效吞噬腫瘤細胞的必要條件。
Actin極化是巨噬細胞吞噬大顆粒物質時吞噬機器組裝的主要步驟，作者發(fā)現(xiàn)線粒體分裂受到抑制后actin極化發(fā)生障礙。多項研究表明，胞內(nèi)蛋白的聚集（液-液相分離）可調(diào)控多種細胞的功能。作者首先通過IUPred2A網(wǎng)站進行蛋白結構分析，發(fā)現(xiàn)吞噬機器的兩個重要成分WIP和WASP含有長片段的無序區(qū)，提示具有容易形成相變的結構。作者通過體外液滴形成、漂白實驗和熒光共定位實驗證明WIP和WASP能形成明顯的液滴。
為了探索線粒體分裂與WIP/WASP相分離調(diào)控的具體機制，作者檢測了線粒體分裂時的產(chǎn)物在巨噬細胞吞噬腫瘤細胞時的變化以及對WIP/WASP相分離的影響。結果顯示，WIP/WASP液滴的形成被線粒體分裂后導致的胞內(nèi)鈣離子水平升高所抑制。在進一步的體外實驗中，作者發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下WIP/WASP相分離阻止了PKC-θ磷酸化WIP，而線粒體分裂產(chǎn)生的胞內(nèi)高鈣離子水平抑制WIP/WASP液滴的形成，使PKC-θ容易接觸并磷酸化WIP，從而增加巨噬細胞actin極化和對腫瘤細胞的吞噬。
為了探索腫瘤細胞耐受抗體介導的吞噬是否與巨噬細胞線粒體分裂有關，作者通過芯片、Western blot、質譜技術和Ocomine數(shù)據(jù)庫檢測對促吞噬抗體耐受和敏感腫瘤細胞株中差異蛋白的表達，發(fā)現(xiàn)耐受吞噬的腫瘤細胞高表達己糖激酶途徑的關鍵酶GFPT2，且細胞內(nèi)明顯積聚其下游代謝產(chǎn)物。GFPT2是調(diào)控谷氨酰胺分解為谷氨酸鹽的一個限速酶，能促進谷氨酰胺的消耗，而谷氨酰胺的消耗可抑制線粒體的分裂。
作者通過抑制腫瘤細胞GFPT2或添加GFPT2底物谷氨酰胺，發(fā)現(xiàn)能增加巨噬細胞線粒體的分裂和對耐受腫瘤細胞的吞噬，而去除微環(huán)境中的谷氨酰胺抑制了敏感腫瘤細胞的吞噬。通過基因敲除和化學抑制GFPT2酶均能提高臨床單抗在腫瘤治療中的效果。
該研究通過對不同抗體介導的腫瘤吞噬模型的研究，揭示了腫瘤微環(huán)境谷氨酰胺的競爭抑制巨噬細胞內(nèi)線粒體分裂和維持WIP/WASP相分離，從而抑制PKC-θ磷酸化WIP和Actin的極化，最終產(chǎn)生臨床抗體耐藥。
該研究為增強下一代腫瘤免疫治療效果提供了新的思路。
相關論文信息：https://www.nature.com/articles/s43018-022-00354-5
